Sokan a római idők előtti korra datálják a borvidéken a szőlőtermesztést, az első bizonyítékok azonban a latinokhoz köthetőek. Szekszárd város helyén akkor egy római település, Alisca állt, mely körül a szőlőtelepítéseket szorgalmazó Probus császárnak köszönhetően vörösborfajtákat termeszthettek. Ezt bizonyíthatja a város maradványai között megtalált szarkofág (a borvidék jelképe és logója), melyen mitológiai jelentekkel egyetemben egy szőlőtőke is látható.

Az ország más bortermelő vidékeihez hasonlóan sokáig nem született adat a szőlőkultúráról, egészen az 11. század közepéig, amikor az esztergomi káptalan alapító oklevelében az adományok között borról tesznek említést. Két évszázaddal később már bizonyíthatóan magas szintű szőlőtermesztés folyt az egyházi birtokokon.

A török felbukkanásával megváltozott a bortermelés. A menekülő rácok honosítják a kadarkát és a délszláv borkultúrát a térségben, később a terület mohamedán urai pedig nem tiltják a borkészítést. Új lendületet a 18. század hozott, amikor a különböző egyházi kedvezményekkel idecsábított német telepesek szőlőművelésbe kezdtek. Fejlődik a technológia, fellendül a kereskedelem, a bor egyre inkább megélhetési forrássá változik.

A fejlődésnek a filoxéravész vet véget, sok dűlő kopárrá válik a fertőzés következtében. A fellendülést végül az államosítások akasztják meg, és a rendszerváltásig várni kell arra, hogy a szekszárdi borok újra megkezdjék látványos sikerekkel teli útjukat.